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肥胖从来不是多吃几口的体态小事，而是悄悄诱发糖尿病、脂肪肝、心血管疾病乃至多种癌症的“隐形杀手”。2026年1月21日，山东大学孙金鹏教授团队联合多所高校及医院团队在Cell发表重磅研究Identification of Or5v1/Olfr110 as an oxylipin receptor and anti-obesity target，这是一场“跨界逆袭”：嗅觉受体Or5v1/Olfr110，这个原本只负责“闻香辨味”的专职选手，居然藏着抗肥胖的隐藏技能，被证实是全新抗肥胖靶点。      

图源：Cell

长久以来，肥胖治疗是“内卷重灾区”，始终陷在靶点撞脸、疗效拉胯。减重代谢手术创伤大、恢复慢，人望而却步；GLP-1RA类药物虽火，却逃不过“吃了吐、停了胖”的魔咒，胃肠道不良反应让人半途而废。

这场突破的起点，源于一个长期悬而未决的科学难题：氧化脂质12(S)-HEPE早已被证实能改善葡萄糖代谢、减少脂肪堆积，它由鱼油中的EPA经酶促氧化生成，是天然的“代谢调节因子”，但介导其作用的特异性受体却始终未知。与此同时，嗅觉受体因普遍对配体亲和力低、功能被认定为“仅负责嗅觉感知”，长期被排除在氧化脂质受体的研究之外。

研究团队自主开发“反向G蛋白下拉法介导的未知受体鉴定技术”（ARIG）。传统受体筛选是大海捞针，而ARIG技术给12(S)-HEPE通过标记G蛋白亚基重构配体-受体复合物，再结合质谱分析，精准找到“灵魂伴侣”——Olfr110（人类同源体OR5V1）。解决了“受体鉴定”的核心难题，为肥胖靶点研发打开了一扇新世界大门。

图源：Cell 图2. 鱼油饮食或运动后血浆12(S)-HEPE水平升高能够激活Or5v1/Olfr110

在HEK293细胞实验中，12(S)-HEPE激活Olfr110的EC50仅为16.0±1.1nM，而人类血清中12(S)-HEPE的浓度恰好卡在5.9~21.1nM的黄金区间，还和BMI成了死对头——肥胖人群血清激活Olfr110的能力，比正常人群弱了一大截，相当于受体“罢工”，体重自然“失控”。随后的基因编辑小鼠实验，更是直接锁定了Olfr110的“办公地点”：肝脏就是它调控代谢的“核心工作站”。把肝脏里的Olfr110“请走”，小鼠不管吃正常粮还是高脂粮，都会变成“小胖子”，代谢也一塌糊涂；而重新给肝脏“请回”Olfr110，小鼠又能恢复“苗条身材”，这一发现也为后续精准用药、避免“误伤”其他器官提供关键依据。

图源：Cell 图4. 分子机制探索

12(S)-HEPE-Olfr110-Gs-PKA-pATF2-Cpt1α的调控通路：12(S)-HEPE与Olfr110结合后，激活Gs蛋白触发信号级联反应，最终上调脂肪酸氧化关键酶Cpt1α的表达，加速肝脏脂肪分解，实现葡萄糖稳态改善。解释了12(S)-HEPE的代谢调节作用。

基于Olfr110的晶体结构，团队通过AI筛选百万级化合物库，成功开发出高选择性激动剂HOR1-C59——其对Olfr110的EC50达7.12±1.57nM，且不会激活其他同源嗅觉受体，特异性极强。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，HOR1-C59能显著抑制体重增长、提升能量消耗，改善葡萄糖耐受与肝脏脂肪变性，且这一效应在Olfr110敲除小鼠中完全消失，证实其作用严格依赖目标靶点，为口服抗肥胖药物提供了优质候选分子。这种“靶点精准、通路清晰、药物可控”的研发思路是当前肥胖治疗领域最需要的创新。

当前，肥胖治疗领域的“顶流”还是GLP-1RA类药物，它短期减重效果确实“能打”，但短板也很明显：胃肠道不良反应找上门，不少人吃了就恶心、呕吐，而且部分患者停药1年后，体重会“反弹报复”，白忙活。为了弥补这个遗憾，融合诺奖理论的“新一代GLP-1RA”应运而生，试图通过“延长信号传导”扳回一局。但不管是老款还是新款，本质上都是“全身撒网”，难免“误伤友军”，出现全身副作用。而Or5v1/Olfr110的“肝脏专属属性”，精准狙击脂肪，不打扰其他器官，既能搞定代谢问题，又能降低副作用，和GLP-1RA形成鲜明对比。

除了Or5v1/Olfr110这一“嗅觉跨界”靶点，当前其他研究者还在探索靶向黑皮质素4受体（MC4R）、酰基辅酶A合成酶5（ACSL5）等新型靶点，试图通过多靶点协同调控，实现“减重不减肌肉、避免反弹”的健康目标。药明康德、中洪博元等机构也在同步推进临床前模型创新，开发表达人类GIP受体的肥胖小鼠模型，解决多靶点药物临床前评价的精准度问题，为创新药物研发提供支撑。

研究证实，补充鱼油或坚持运动，能提升体内12(S)-HEPE水平，进而激活Olfr110改善代谢——这一发现将“天然干预”与“精准用药”有机结合，符合当前行业综合防控发展方向。随着我国健康体重管理门诊的普及，这种“机制明确、可落地”的综合方案，有望成为未来肥胖防控的主流模式。

当然，金无足赤，这项研究也有小遗憾：Olfr110在肝脏里具体驻扎在哪些细胞、融合蛋白标记会不会影响它的工作位置，还有HOR1-C59长期使用会不会有后遗症，这些都还需要后续慢慢探索。

Or5v1/Olfr110靶点优势在于，其肝脏特异性表达降低了副作用风险，HOR1-C59的高选择性避免了脱靶效应，而清晰的代谢调控通路则为后续药物优化提供了明确方向。若能顺利完成临床转化，这款候选药物有望弥补当前GLP-1RA类药物的短板。

跨界创新往往能绝处逢生。嗅觉受体家族就像一个宝藏库，还有很多成员没被挖掘，这为肥胖及代谢疾病研发留下了巨大探索空间。未来，随着更多精准靶点的挖掘、创新药物的临床转化，以及综合防控体系的完善，“健康减重、精准控重”将不再是难题，而中国研发也将持续引领全球肥胖治疗领域的发展方向。

中洪博元肥胖症模型介绍——小鼠肥胖症模型

肥胖症是一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病，表现为体内脂肪堆积过多和（或）脂肪分布异常，通常伴有体重增加。

造模：5周龄BALB/c 雄性小鼠适应性饲养1周，正常组给予普通饲料喂养 14 周，自由饮水。模型组给予高脂饲料喂养 14 周，自由饮水。

造模周期：14周

阳性药物：司美格鲁肽注射液；奥利司他胶囊

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关于中洪博元

江西中洪博元生物技术有限公司成立于2015年，11年来坚持大规模标准化创制人类疾病动物模型，开展更接近人类疾病发生发展机制、更有临床转化价值的原创动物模型技术攻关，目前，中洪博元已合作药企200余家，开展项目300余项，积累了丰富的药理药效项目经验。

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