MASH进展 | 海思科THR-β激动剂拟获纳入突破性治疗，司美格鲁肽新适应症国内申报上市
非酒精性脂肪性肝炎（MASH/MAFLD）是指在脂肪肝基础上（肝细胞内脂肪含量>5%），出现小叶炎症和肝细胞气球样变性，并排除酒精和药物等病因，MASH还可进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。
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01 治疗药物进展
目前MASH领域获批的新药主要是THR-β激动剂和GLP-1，在研的后期临床阶段产品主要是FGF21。
THR-β激动剂Resmetirom的2025年全年销售额9.58亿美元。该药物于2024年3月获FDA批准上市，是近四十年来全球首款用于治疗MASH的药物，该小分子口服药物可被肝细胞特异性摄取，通过THR-β调控多个肝脏代谢通路，从而减少脂肪堆积、促进脂肪酸代谢、减少肝脏炎症和调节胆固醇代谢。
Resmetirom药效
2025年8月15日，FDA基于一份补充新药申请（sNDA）批准了诺和诺德重磅产品司美格鲁肽（2.4mg）的新适应症，用于治疗伴中度至重度肝纤维化（F2-F3期）的非肝硬化MASH成人患者，该疗法需联合低热量饮食及增加体力活动。此次获批使司美格鲁肽成为全球首个且唯一获批用于治疗MASH的GLP-1受体激动剂。
2026年3月3日，CDE官网显示，诺和诺德「司美格鲁肽注射液」新适应症在国内申报上市，并拟纳入优先审评。
Resmetirom与GLP-1药效对比：
02海思科HSK31679片
2026年3月4日，CDE官网显示，海思科HSK31679片拟获纳入突破性治疗药物程序，用于治疗非酒精性脂肪肝炎。
图片来源：CDE官网
HSK31679片是海思科自主研发的一种高选择性甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂，通过与甲状腺激素β受体结合，影响脂代谢过程中的关键步骤，起到降血脂和肝脏脂肪的作用。临床数据显示，在治疗MAFLD第12周时，HSK31679 40mg、80mg、160mg、安慰剂组LFC分别下降14.0%、22.7%、29.2%、4.1%。对于LFC较基线下降≥30%的比例，10mg依折麦布组为11.9%，安慰剂组为17.1%；HSK31679 40mg组为23.8%，80mg组为47.6%，160mg组为50.0%。
随着GLP-1 类与THR-β 激动剂率先获批，代谢靶点药物成为研发核心，相信将进一步提升临床获益，覆盖更广泛患者群体。
动物模型研究进展：
中洪博元非酒精性脂肪肝炎模型
一、MCD饲料诱导C57BL小鼠
实验动物：C57BL/6J小鼠
造模方法：MCD饲料喂养，自由饮水
阳性药物：辛伐他汀
模型评价：
1.体重变化：在MCD饲养阶段，模型组及模型+辛伐他汀组体重出现下降趋势。
2.肝脏指数：模型组肝脏指数有上升的趋势，模型+辛伐他汀组的肝脏指数显著低于（p<0.001）模型组。
3.肝脏病理
对照组肝脏结构正常。模型组肝脏出现大量脂质空泡，肝细胞气球样变及炎性细胞浸润，较对照组有极显著病理损伤（p<0.001），且模型组肝脏纤维化程度高于（p<0.05）对照组，油脂小体体积大且密集。模型+辛伐他汀组脂质空泡少，肝细胞气球样变及炎性细胞浸润有所改善，病理损伤程度显著与模型组差异非常显著（p<0.01），且纤维化程度显著轻于（p<0.05）模型组，油脂小体体积和密度小于模型组。
肝细胞脂肪样变（黄色箭头）肝细胞气球样变（蓝色箭头）炎性细胞浸润（黑色箭头）
*表示模型组与对照组相比差异显著（p<0.05），***表示模型组与对照组相比差异极显著（p<0.05）；#表示模型+辛伐他汀组与模型组相比差异显著
4.血清转氨酶水平
模型组血清ALT水平非常显著高于（p<0.01）对照组，模型+辛伐他汀组血清ALT显著低于（p<0.05）模型组。模型组血清AST水平极显著高于（p<0.001）对照组，模型+辛伐他汀组血清AST较模型组有下降趋势。
**表示与模型组相比，P<0.01，***表示与模型组相比，P<0.05；#表示模型+辛伐他汀组与模型组相比差异显著（p<0.05）
二、HFD联合化学药物诱导Wistar大鼠
实验动物：Wistar大鼠
造模方法：高脂饮食+四氯化碳联合诱导
实验流程：
模型评价：
对照组肝脏颜色形态正常。模型组肝脏表观呈黄褐色且光泽油腻肥大。
对照组肝脏结构正常。模型组肝脏出现大量脂质空泡，肝细胞气球样变及炎性细胞浸润，较对照组有极显著病理损伤（p<0.001），且模型组肝脏纤维化程度高于（p<0.05）对照组，油脂小体体积大且密集。
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