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阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease， AD）作为最常见的神经退行性疾病，已成为全球公共卫生领域最为严峻的挑战之一。据《柳叶刀》神经病学委员会最新数据显示，全球痴呆症患病人数已超过5700万，其中AD是主要病因，且预计到2050年这一数字将激增。

长期以来，AD药物研发深陷“高失败率”泥潭，针对淀粉样蛋白（Aβ）的传统策略虽能清除斑块，却常伴随脑水肿和出血（ARIA）等严重副作用，且临床认知获益有限。然而，随着2025-2026年间单细胞多组学、蛋白降解靶向技术（TPD）及超灵敏血液生物标志物的爆发式突破，AD研究正经历从“单一清除病理蛋白”向“精准调控细胞微环境”的范式转移。本文将从新机制解析、新技术颠覆、新靶点转化三个维度，描绘这一领域的革命性进展。

突触囊泡蛋白SV2A：连接突触功能障碍与Aβ生成的上游新机制

长期以来，Aβ的沉积被认为是AD级联反应的始动因素，但触发APP淀粉样蛋白酶切的上游事件仍成谜。传统观点认为，突触囊泡蛋白2A（SV2A）仅参与突触囊泡循环，且其在AD早期脑内的显著下降被视为单纯的突触丢失标志物。然而，2026年1月首都医科大学宣武医院王培昌团队在《Aging Cell》发表的研究彻底颠覆了这一认知。

图源：Aging Cell

该研究首次鉴定SV2A为一种新型APP结合蛋白。通过体内外实验证实，SV2A过表达能显著抑制APP与β分泌酶（BACE1）在内体-溶酶体网络中的异常结合，从而重塑APP的亚细胞分布，将其从淀粉样蛋白生成途径“拉回”至细胞膜表面的非淀粉样代谢途径。在APP/PS1转基因小鼠模型中，上调SV2A可使脑内Aβ斑块沉积显著减少，且这一效应独立于其经典的突触功能。

图源：Aging Cell

临床意义：这一发现不仅将AD的两大核心病理特征——突触功能障碍与Aβ沉积——通过SV2A直接联系起来，更提示SV2A可能是位于Aβ生成上游的早期干预新靶点。目前，针对SV2A的PET示踪剂已用于突触密度成像，而该研究为其向治疗性靶点的转化奠定了理论基础。

微环境与细胞交互：少突胶质细胞与Tau蛋白的“表观遗传对话”

AD的病理进展不仅是神经元的内在病变，更是由多种细胞类型参与的复杂交互网络。2026年3月《Nature Communications》发表的一项重磅研究，通过对472例AD死后脑组织进行表观基因组-wide关联分析（EWAS），揭示了以往被忽视的少突胶质细胞在Tau病理传播中的关键作用。

图源：nature

研究团队采用创新的区域甲基化（rCpGm）分析方法发现，超过99.7%的显著表观遗传变异与Tau蛋白的生化状态（特别是膜结合及不可溶形式的Tau）相关，而非Aβ。这些变异显著富集于少突胶质细胞和髓鞘形成相关基因，包括已知的AD风险基因BIN1，以及髓鞘碱性蛋白（MBP）和髓鞘相关糖蛋白（MAG）。在Tau病理负荷增高的情况下，这些区域的DNA甲基化发生显著改变，导致髓鞘相关基因表达失调，进而可能破坏神经元-胶质细胞的代谢偶联，加剧轴突损伤。

图源：nature

临床意义：该研究首次在大型队列中绘制了AD脑内的多组学表观遗传图谱，证明Tau蛋白是通过影响胶质细胞表观遗传学来驱动疾病进展的。这提示未来的治疗策略不仅要保护神经元，还需靶向保护髓鞘和少突胶细胞功能，为Tauopathies（Tau蛋白病）提供了全新的治疗窗口。

血管-免疫互作：LRP1与“外周-中枢”协同清除策略

肝脏纤维化的研究中强调了血管微循环紊乱的核心驱动作用，而在AD领域，血脑屏障（BBB）功能障碍同样被推至聚光灯下。2026年3月，中国科学院动物研究所李伟、胡宝洋团队联合国科大医学院在《Cell》杂志发表的突破性成果，巧妙利用BBB上的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1），开发出了一种名为SPYTAC（可编程合成多肽靶向嵌合体）的新型蛋白降解技术。

图源：cell

SPYTAC技术颠覆了传统抗体药物的Fc段效应。它是一种全合成的双特异性短肽：一端结合Aβ，另一端结合LRP1。利用LRP1兼具介导跨细胞转运和引导溶酶体降解的双重天然属性，SPYTAC不仅能“挟持”外周血中的Aβ进入细胞降解，还能像“特洛伊木马”一样携带药物穿越BBB，进入大脑清除Aβ斑块。在5xFAD小鼠模型中，SPYTAC不仅有效降低了血浆和脑组织中的Aβ负荷，显著改善认知功能，更重要的是，由于其不含Fc片段，完全避免了小胶质细胞过度活化及随之而来的ARIA并发症（如微出血），展示了优于单抗的安全性。

图源：cell

临床意义：SPYTAC是首个实现外周与中枢Aβ协同清除的模块化平台。它不仅为AD提供了更安全的疗法，其可编程特性（替换靶向肽）也为Tau、α-突触核蛋白等其他致病蛋白的清除开辟了通用型技术路径。

临床治疗转化：从“症状修饰”迈向“精准预防”与“精神症状干预”

机制的革新直接推动了临床管线的爆发，AD治疗已不再局限于延缓认知 decline，而是向超早期干预和精神行为症状两大蓝海迈进。

（一） 血液多组学预警：提前15年锁定风险人群

早期干预的前提是精准识别“临床前AD”患者。2026年1月《JAMA Network Open》发表的一项里程碑研究，对近300名主观认知下降（SCD）人群进行了长达15年的随访。结果证实，利用Quanterix的Simoa超灵敏技术联合检测四项核心生物轴指标——Aβ42/40比值（淀粉样蛋白）、p-Tau217（Tau病理）、GFAP（神经炎症）和NfL（神经退行性变），能极其精准地预测认知进展风险（C-index达0.90）。单一时间点的多因子组合检测，其预后价值远超单独的p-Tau217检测。

图源：JAMA Network Open

转化应用：这标志着AD筛查进入“多组学风险评分”时代。目前，基于该组合的LucentAD Complete测试已投入应用，为临床试验筛选“快速进展者”及临床前预防提供了强有力的工具。

（二） 精神症状干预：M4受体偏向激动剂的临床突破

约50%的中重度AD患者会出现激越（Agitation）等神经精神症状，但目前缺乏安全有效的疗法。2026年1月，纽欧申医药（NeuShen Therapeutics）宣布其高选择性M4毒蕈碱乙酰胆碱受体正向变构调节剂（PAM）NS-136，获得FDA批准直接进入针对“阿尔茨海默病激越（AAD）”的II期临床研究。NS-136通过调节皮质下多巴胺能系统失衡来改善激越症状，同时在临床前展现了避免非选择性胆碱能副作用的潜力。

图源：neushen

（三） 下一代Tau疗法与突触保护

尽管部分Tau抗体临床遇挫，但靶向特定翻译后修饰的精准Tau疗法仍在推进。同时，Cognition Therapeutics公司的口服小分子CT1812正在开展针对路易体痴呆（DLB）的IIb期临床，其机制在于通过作用于sigma-2受体，阻断Aβ和α-突触核蛋白对突触的毒性攻击，展现了“突触保护”这一不依赖于直接清除蛋白aggregates的差异化策略。

图源：ir.cogrx

随着SPYTAC等平台技术的验证和血液多组学的普及，我们正站在从“延缓疾病”到“预防认知功能丧失”的拐点之上。未来，随着更多像NS-136这样针对非认知症状的疗法落地，AD的精准整合治疗时代已然来临。

中洪博元阿尔茨海默症模型

造模方式：转基因小鼠继续饲养4周后进行巴恩斯迷宫和旷场实验行为学检测，检测后进行脑组织的病理检测以及Aβ42和NEP的表达情况。

造模周期：4周

阳性药：盐酸美金刚片

模型数据

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关于中洪博元

江西中洪博元生物技术有限公司成立于2015年，11年来坚持大规模标准化创制人类疾病动物模型，开展更接近人类疾病发生发展机制、更有临床转化价值的原创动物模型技术攻关，目前，中洪博元已合作药企200余家，开展项目300余项，积累了丰富的药理药效项目经验。

中洪博元秉承助力新药研发理念，开展基于动物疾病模型的药效研究，拥有获得AAALAC完全认可的实验平台。公司配备了全种类实验场地，大小鼠SPF级标准实验室3000平米，猪、犬、羊、兔大动物实验室4000平米，检测中心5000平米。平台使用SPF级动物，配备10万级洁净度屏障环境，在规范的SOP和严格的QA流程管理下，确保每个实验高标准完成。