江西中洪博元生物技术有限公司

多发性硬化症（MS）、重症肌无力及视神经脊髓炎谱系疾病等神经免疫疾病，正成为全球青壮年非创伤性致残的首要原因。据《柳叶刀-神经病学》最新估算，全球有超过290万人受MS困扰，每年新发病例逾6万，其中约15%的患者在确诊10-15年后不可逆地进展为继发进展型多硬化（SPMS），传统抗炎药物在此阶段基本失效。

图源：shuomingshu

长期以来，临床治疗主要依赖广谱免疫抑制，虽能控制外周炎症，却难以穿透血脑屏障触及中枢“禁区”内的病理核心。随着单细胞多组学、基因编辑及新型生物制剂的飞速发展，调控特异性免疫细胞亚群、重塑中枢免疫微环境已成为攻克神经免疫疾病的新钥匙。

Notch3 调控：Treg细胞稳态失衡的核心机制

调节性T细胞（Treg）功能缺陷被认为是神经免疫炎症的始动因素之一，但Treg在体内究竟如何失稳并“叛变”为致病细胞，一直是未解之谜。2025年11月，哈佛医学院团队在《Immunity》发表的研究首次揭示：Notch3分子是驱动Treg细胞致病性转化的关键开关。

图源：Immunity

核心机制：研究发现在活动期MS患者体内，一群表达Notch3的Treg细胞显著扩增。这群细胞由肠道微生物群通过Toll样受体（TLR）信号诱导产生，随后通过整合素依赖机制迁移至中枢神经系统（CNS）。进入CNS后，Notch3与小胶质细胞上的配体DLL1相互作用，通过Hippo信号通路促使Treg细胞向致病性的Th17细胞转化。动物实验显示，特异性敲除Treg细胞中的Notch3基因，可完全预防实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的发病。更关键的是，清除这群“叛变”的Notch3+ Treg后，一种原本被抑制的、表达神经肽Y受体1（NPY1R）的组织驻留型Treg种群得以扩张，有效抑制了 pathogenic IFN-γ+ 和 GM-CSF+ T细胞的爆发。

临床转化：这一发现直接催生了“双管齐下”的治疗策略。一方面，Coya Therapeutics公司正在推进的Treg衍生外泌体项目，利用同种异体Treg外泌体抑制促炎性巨噬细胞和 responder T细胞。由于外泌体是终末分化结构，不易受体内炎性环境影响而“叛变”，在ALS等神经退行性疾病模型中已显示可减缓疾病进展。另一方面，靶向肠道-homing受体的干预手段也被证实可阻断Notch3+ Treg向CNS的迁移，为早期干预提供了新靶点。

图源：coyatherapeutics

CAR-T 细胞疗法：实现中枢神经系统的“免疫重置”

如果说Treg调控是纠正免疫系统的“方向偏差”，那么CAR-T疗法则是对失控的免疫系统进行“硬重启”。继在血液瘤和系统性红斑狼疮中取得奇迹般疗效后，CAR-T正迅速切入神经免疫领域。

2026年1月，华中科技大学同济医学院附属同济医院团队在《Cell》上发表的研究，证实了靶向BCMA的CAR-T细胞在进展型多发性硬化症中的惊人疗效。该研究不仅颠覆了传统治疗范式，更揭示了中枢神经系统免疫微环境的全新调控机制。

图源：cell

四大核心发现：1. 高效归巢与扩增：输注的CAR-T细胞能够高效迁移至中枢神经系统腔室，并在脑脊液中显著扩增，这是传统抗体药物（如利妥昔单抗）无法企及的。2. 深度清除致病细胞：CAR-T细胞显著且持续地清除了中枢各腔室中的致病性浆母细胞/浆细胞，终止了病理性免疫球蛋白的鞘内合成。3. 重塑神经炎症网络：单细胞多组学分析显示，CAR-T治疗后，由B细胞与小胶质细胞通过促炎信号构建的细胞间相互作用网络强度显著减弱，炎症细胞因子水平明显下降。4. 安全性优越：研究中未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或严重感染。

行业共识：同期发表于《Handbook of Clinical Neurology》的综述也指出，CAR-T细胞能够穿透血脑屏障，靶向维持“区室化炎症”的异位淋巴滤泡，为治疗难治性重症肌无力和僵人综合征提供了全新路径。

图源：Handbook of Clinical Neurology

小分子靶向新纪元：从微胶质细胞到 NLRP3 炎症小体

虽然细胞疗法光芒耀眼，但小分子药物因其便捷性和可及性，依然是产业界布局的重点，尤其是针对中枢神经系统内固有免疫的调控。

LAT1 抑制剂：精准靶向微胶质细胞

微胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，其异常活化是驱动SPMS进展的核心因素。日本J-Pharma公司开发的 JPH034，是一种高穿透血脑屏障的LAT1（L型氨基酸转运蛋白1）抑制剂。2026年2月，该药已获得美国FDA的IND批准，即将进入针对非复发性继发进展型多发性硬化的I期临床试验。其独特之处在于，利用LAT1在活化微胶质细胞上的高表达特性，实现药物的精准递送，抑制微胶质细胞的异常增殖与神经毒性。

图源：J-Pharma

NLRP3 抑制剂：扑灭中枢“无名之火”

NLRP3炎症小体是先天免疫的关键驱动因子，也是连接代谢异常与神经退行的桥梁。瑞士AC Immune公司开发的ACI-19764，是一款高脑渗透性的口服NLRP3小分子抑制剂。临床前数据显示，其在大鼠脑中的Kp,uu值（脑穿透效率指标）高达0.71，在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，不仅能控制体重，还显著降低了Iba1+ 小胶质细胞和GFAP+ 星形胶质细胞的活化。该药目前已进入健康志愿者I期临床，有望为阿尔茨海默病、帕金森病及MS合并代谢异常患者提供新的治疗选择。

图源：AC Immune

多组学与新技术：绘制神经免疫交互图谱

新靶点的井喷离不开技术工具的革新。Mayo Clinic团队在2025年美国免疫学家协会年会上展示了一种高通量单倍型匹配的神经元-T细胞共培养体系。该系统利用HLA基因敲除的神经干细胞，回输患者特异的HLA分子，实现了在体外大规模模拟患者体内神经元与CD8+ T细胞的杀伤互动。活细胞成像显示，MS患者来源的CD8+ T细胞能直接导致自体iPSC来源神经元的突触损伤，而HLA阻断可部分预防神经元死亡。这一系统为筛选个体化预后生物标志物及测试候选药物提供了前所未有的平台。

图源：The Journal of Immunology

与此同时，对先天性免疫缺陷（IEI）的研究也反哺了神经免疫学。内蒙古科技大学刘国君团队在《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》的综述指出，超过70%的IEI患者伴有神经系统症状，其机制可归纳为重叠的遗传基础（如DNA修复基因突变同时影响免疫与神经）和共享的分子通路（如PI3K-mTOR通路），这提示我们，免疫与神经系统在进化上共享着同一套“密码本”，针对免疫系统的干预必然影响神经功能。

图源：springer

当前神经免疫学研究已从“一把抓”的免疫抑制，迈向了 “细胞亚群重塑——微环境调控——精准靶向递送” 的立体作战时代。随着CAR-T技术的“现货型”迭代、Treg稳态调节剂的出现以及高穿透性小分子的临床推进，我们有理由相信，“治愈”神经免疫疾病将从梦想照进现实，从根本上降低全球神经系统疾病的致残负担。

免责声明：本号内容仅供读者学习和交流。文章、图片等版权归原作者享有，如有侵权，请留言联系。

关于中洪博元

江西中洪博元生物技术有限公司成立于2015年，11年来坚持大规模标准化创制人类疾病动物模型，开展更接近人类疾病发生发展机制、更有临床转化价值的原创动物模型技术攻关，目前，中洪博元已合作药企200余家，开展项目300余项，积累了丰富的药理药效项目经验。

中洪博元秉承助力新药研发理念，开展基于动物疾病模型的药效研究，拥有获得AAALAC完全认可的实验平台。公司配备了全种类实验场地，大小鼠SPF级标准实验室3000平米，猪、犬、羊、兔大动物实验室4000平米，检测中心5000平米。平台使用SPF级动物，配备10万级洁净度屏障环境，在规范的SOP和严格的QA流程管理下，确保每个实验高标准完成。