江西中洪博元生物技术有限公司

肝癌作为全球第三大致死性癌症，我国发病与死亡负荷均占全球近半数，且超70%患者初诊为中晚期，临床治疗长期受限于现有疗法药效不足、毒性显著、响应率低等瓶颈。近期，我国在肝癌基础研究、临床方案及药物转化领域均有突破。

突破一

深圳湾实验室冯根生团队发表研究Advancing liver cancer immunotherapy beyond checkpoint blockade，通过递送技术优化，解决免疫调节剂polyIC的成药性难题，为药效领域“靶点/药物优化+递送系统协同”研发思路提供范例，其核心亮点：

图源： Science China Life Sciences

痛点锚定：现有肝癌免疫治疗依赖免疫检查点抑制剂，存在药效响应率低（一线联合疗法客观缓解率不足50%）、脱靶毒性显著（干扰免疫系统稳态引发肝功能障碍等不良反应）的核心问题；有效免疫调节剂polyIC因系统性毒性强、体内清除快，无法实现临床转化，其局限在于“局部浓度不足、全身暴露过高”，这也是研发免疫调节剂类药物的共性难题。

冯根生课题组

研发创新：摒弃“单纯优化靶点活性”思路，采用“药物递送+药效机制”双优化策略——将polyIC封装于脂质纳米颗粒（polyIC-LNP），通过肝靶向修饰实现精准递送，显著提升肝脏局部药物浓度，同时降低全身暴露量，从根源上解决系统性毒性问题；机制层面，通过重编程肝脏免疫微环境，诱导持久I型干扰素信号、扩增CD8 T细胞，构建异于传统检查点阻断的全新药效通路，摆脱对免疫检查点抑制剂的依赖，为非传统靶点药效挖掘提供了新方向。

药效验证：在小鼠原发及转移性肝癌模型中完成药效验证，明确低剂量单药即可实现强效抑瘤效果；同时重点验证药效的“病因非依赖性”，覆盖乙肝、酒精性肝病等不同病因肝癌模型，为后续临床药效评价及适应症拓展奠定基础，其临床前药效评价思路（聚焦局部药效、毒性控制、病因适配性）可直接借鉴于同类免疫调节剂的研发，目前该方案正推进临床转化。

突破二

东南大学附属中大医院滕皋军院士团队历经近20年攻坚，打造的肝癌“TACE介入+靶免”联合治疗方案，建立“局部治疗+系统治疗”的协同药效评价体系，为联合用药研发、药效终点设定提供重要参考，其核心亮点：

滕皋军院士

协同药效研发：针对单一TACE介入治疗药效局限（中期肝癌客观缓解率仅约30%）、单一靶免治疗适用人群窄的痛点，创新性提出“局部栓塞+免疫激活+血管抑制”的协同药效思路——TACE通过栓塞肿瘤血管造成缺血性坏死，同时释放肿瘤抗原激活免疫系统，为靶免药物发挥药效奠定基础；靶免药物则通过解除免疫抑制、抑制血管生成，放大TACE的局部抑瘤药效，形成“1+1>2”的协同效应，为联合用药的靶点搭配、给药时序优化提供借鉴。

临床药效评价体系：依托中国肝癌临床研究联盟（CHANCE）平台，构建国际最大规模的介入联合靶免治疗数据队列，通过CHANCE2005/CARES-005、TALENTACE等系列分层临床研究，明确不同分期肝癌患者的协同药效差异——中期肝癌患者采用TACE联合靶免治疗，总生存期较单纯TACE延长9.9个月；晚期患者采用该方案，总生存期较单纯靶向治疗延长6.7个月；TALENTACE研究进一步证实，“T+A”免疫靶向组合联合按需TACE，可使不可切除肝癌患者中位PFS延长至11.3个月，客观缓解率提升至81.3%。

突破三

中国生物制药“安罗替尼+派安普利单抗”（双安组合）获批晚期肝细胞癌一线治疗适应症，其Ⅲ期临床研究（APOLLO研究）成果发表于《柳叶刀肿瘤学》，是全球第二项“小分子TKI+免疫治疗”在晚期肝癌一线治疗中实现PFS和OS双终点阳性的关键研究。

图源：sinobiopharm

其立足肝癌“免疫微环境异常+血管生成旺盛”的核心病理特征，精准设计“免疫激活+血管抑制”协同药效机制——派安普利单抗（PD-1抑制剂）解除T细胞免疫抑制，激活机体抗肿瘤免疫应答；安罗替尼（小分子TKI）抑制VEGF通路，阻断肿瘤血管生成，同时改善肿瘤免疫微环境，增强免疫细胞浸润，实现协同增效，贴合“靶点互补、机制协同”的联合用药研发原则，避免同类靶点联用导致的药效叠加不足、毒性增加等问题。

该Ⅲ期临床研究，纳入649例晚期肝癌患者，其中40.9%伴有大血管侵犯，49.2%的患者甲胎蛋白（AFP）≥400ng/mL，覆盖高危人群；研究结果显示，试验组中位PFS达6.9个月（对照组2.8个月），疾病进展风险降低48%，中位OS达16.5个月（对照组13.2个月），死亡风险降低31%，双终点均达优效标准，亚组分析进一步证实高危患者获益更显著。

安罗替尼与派安普利单抗均为国产原研药物，其研发过程中注重药效与成本的平衡，目前两款药物已有多个适应症纳入国家医保目录，大幅提升临床可及性。此外，中国生物制药同步推进安罗替尼联合贝莫苏拜单抗的“得福组合”研发，拓展适应症范围，其“一款核心药物+多靶点药物联合”的研发模式，可有效提升药效覆盖范围，降低研发成本，值得借鉴。

若立足我国肝癌以乙肝相关为主的病因特征，开展精准药效验证，可提高创新药临床适配性。肝癌具有高度异质性，单一靶点与单药疗效有限，建议将联合协同作为药物研发的核心方向，重点围绕 “局部+系统”、“免疫+抗血管”、“器械+药物” 等模式，深入研究协同机制、优化给药时序、科学设定疗效评价终点。临床前药效评价构建覆盖不同病因、不同分期的标准化肝癌模型，重点关注局部疗效、安全性及药效持久性，为临床转化提供可靠依据。在创新药研发中兼顾成药性与患者可及性，持续拓展药效边界。

中洪博元肝癌模型

免责声明：本文内容仅供读者学习和交流。文章、图片等版权归原作者享有，如有侵权，请留言联系。

关于中洪博元

江西中洪博元生物技术有限公司成立于2015年，11年来坚持大规模标准化创制人类疾病动物模型，开展更接近人类疾病发生发展机制、更有临床转化价值的原创动物模型技术攻关，目前，中洪博元已合作药企200余家，开展项目300余项，积累了丰富的药理药效项目经验。

中洪博元秉承助力新药研发理念，开展基于动物疾病模型的药效研究，拥有获得AAALAC完全认可的实验平台。公司配备了全种类实验场地，大小鼠SPF级标准实验室3000平米，猪、犬、羊、兔大动物实验室4000平米，检测中心5000平米。平台使用SPF级动物，配备10万级洁净度屏障环境，在规范的SOP和严格的QA流程管理下，确保每个实验高标准完成。